Lale Bey Mahallesi’ndeki Lale Bey Camii’nin güneybatısında yer almaktadır. Başlangıçta tapınak işlevi gören kilisenin ilk hali III. yüzyıla tarihlenmektedir. Üç avlulu olan kilise ile birlikte Mor Yakup Şapeli, dört avlu, derslik ve din adamlarının kullandığı konutlardan oluşan bir yapı topluluğu yer almaktadır. Ahşap işçiliği, sütunları, parmaklıkları, kürsüleri ve çeşitli ikonaları ile ilgi çeken kilise, yerli ve yabancı birçok turist tarafından ziyaret edilmektedir. Ayrıca Hz. İsa’nın üzerinde çarmıha gerildiği kutsal haçın bir parçasının kilisede muhafaza edilmesi de yoğun ilgi görmektedir.

Meryem Ana Kilisesi, Antakya Süryani Kilisesi’nin ünlü dilbilimcilerinin, şairlerinin, azizlerinin ve elçilerinin mezarlarının sınırları içinde yer almasından dolayı önemli bir ruhani mekandır. Ayrıca Antakya’nın beş patriğinin kemikleri de kilisenin ortak bir noktasında gömülüdür ve gömüldükleri noktada Süryanice yazıt vardır. Bununla birlikte kilise duvarlarında bulunan mermer taşların arkasında azizlerin kemiklerinin saklandığı bilinmektedir. Meryem Ana Kilisesi, XI. yüzyıldan XIX. yüzyılın sonlarına kadar çeşitli dönemlerde Antakta Süryani Kilisesi’nin patriklerine ev sahipliği yapmış olmasından dolayı da ayrı bir öneme sahiptir. Süryanilerin Tacı olarak adlandırılan Süryani Kilisesi’nin ilk patriklik merkezi Antakya’da kurulmuş ve MS 518 yılına kadar varlığını sürdürmüştür. Bu tarihten sonra Bizans İmparatorluğu’nun baskılarından dolayı Süryani Kilisesi’nin patriklik merkezi, aşağı ve yukarı Mezopotamya’nın değişik manastırları arasında yer değiştirmiştir. Ardından Patrik 7. Yuhanna, patriklik merkezini Malatya’nın yakınlarındaki Barıd Manastırı’na taşımış ve MS 985 yılına kadar orada faaliyet göstermiştir. Romalıların devam eden baskıları neticesinde Patrik 4. Diyonosiyos, MS 1034 yılında patriklik merkezini Meryem Ana Süryani Kadim Kilisesi’ne taşımıştır ve 22 yıl burada kalmıştır.

Kiliseye girişin yapıldığı ana avlunun ortasında sekizgen bir havuz bulunmaktadır. Kilisenin ana kapısı doğu yönündedir. Ceviz ağacından yapılan kapı, yedi dilimden oluşan kemerli bir girinti içine yerleştirilmiştir. Bazalt taşından yapılan kemerin sağ ve sol üst köşelerinde aslan kabartması vardır. Bunun dışında kilisenin patriklik kapısı da vardır ve patriklik merkezi Diyarbakır’a taşındığında Patrik 2. Yakup tarafından inşa edilmiştir. Kilisenin ana mekanı, tuğladan örülü sekizgen kubbe ile kapalıdır. Yapının doğusunda, ayinlerin gerçekleştirildiği yer olan kduşkudşin (apsis) bölümünde, XVIII. yüzyıla tarihlenen kakma ve kündekari tekniğiyle işlenmiş ahşap yarım kubbe ve kapı zengin bir görselliğe sahiptir. Zemini taştan olan ayin bölümünde dikkat çeken diğer öğeler, altın yaldızla bezenmiş Süryanice yazıların işlendiği iki sütundur. Bu yazılar; kutsal kitaptan ayetler, Süryani Mor Efrem’in şiirinden kıtalar ve kilisenin onarımları ile alakalıdır. Ayrıca bu bölümde, Ortodoksların ünlü şairi Suruçlu Mor Yakub’un kemiklerinin kiliseye taşındığı bilgisini veren bir kitabe de yer almaktadır. Kilisenin kuzeydoğu köşesinde yer alan Mor Yakup Şapeli’nde azizlerin mezarı bulunmaktadır. Kilisede gerçekleştirilen ibadetlerde Mor Yakub’un yazdığı ilahiler okunuyor. İç mekanı süsleyen diğer öğeler arasında azizlerin ve İncil’deki sahnelerin resmedildiği çeşitli tablolar, gümüş kandiller ve şamdanlar vardır. Yapıdaki sütunlar ve tuğla örgüler, Bizans mimarisinden izler taşımaktadır.

Ana avlunun kuzeyinde, din adamlarının kullandığı lojman yer almaktadır. Yapının eskiden okul olarak faaliyet gösterdiği; Süryanice, eski Türkçe, Arapça ve Fransızca dillerinde eğitim verildiği bilinmektedir. Yapının mimari özellikleri geleneksel Diyarbakır evlerinden farksızdır. Kilisenin kuzeye bakan cephesinde ise çan kulesi yer almaktadır.

Zaman içinde kiliselere ve diğer birimlere yapılan çeşitli onarımlarla alakalı bilgiler, yapıların muhtelif yerlerindeki Süryanice-Gerşuni, Arapça ve Türkçe dillerinde yazılan kitabelerde yer almaktadır. Özellikle 1940 yılında çıkan yangınla ağır hasar alan kilise tekrar onarılmış, 2004-2005 yıllarında yapılan restorasyonlar neticesinde de günümüzdeki halini almıştır. Diyarbakır’daki Süryani nüfus azalmış olsa da faaliyete devam eden kilisenin mülkiyeti Süryani Kadim Meryemana Kilisesi Vakfı’na aittir.