Eskikale Mahallesi'nde Çifte Minare Sokağı'nın üzerindedir. 1217 yılında Selçuklu Sultanı I. İzzeddin Keykâvus tarafından dârüssıhha (sıhhat yurdu, hastane) olarak yaptırılmıştır. Uzun yıllar hastane olarak kullanılan ve içinde tıp eğitimi verilen bu yapı, Osmanlı döneminde medreseye dönüştürüldükten sonra Şifâiye Medresesi adını almıştır. Bu eseri yaptırmış olan ünlü hükümdar I. İzzeddin Keykâvus’un mezar ve türbesinin burada olması ise yapıya ayrı bir değer kazandırmaktadır.

Dıştan 54,65x61,91 metre ölçülerinde ve kareye yakın dikdörtgen planlı olan yapı, alan itibariyle Anadolu’daki dârüşşifaların en büyüğüdür. Dört eyvanlı ve açık orta avlulu tarzıyla Selçuklu medrese mimarisinin karakteristik özelliklerini yansıtmaktadır. Beden duvarları ile revakları kesme taştan, revak tonozları, hücre duvarları ile türbe ve kümbeti tuğladan inşa edilmiştir. Eser ana birimleri itibariyle taç kapı, giriş eyvanı, orta avlu, ana eyvan, kuzey eyvan, revaklar, hücreler, türbe ve çatıdan meydana gelmektedir. Binanın batısında bulunan taç kapı cepheden öne taşkın durumda olup bordür ve panolarındaki taş oyma işçiliğinin zarafetiyle dikkat çekmektedir. Kapı kavsarası dokuz sıralı mukarnaslı olup yan yüzler geometrik ve yıldız motifleri ile işlenmiştir. Kapı kemeri köşeliklerinde yıpranmış iki hayvan figürü görülmektedir. Bu motiflerden sağdakinin kuvveti sembolize eden bir aslan, soldakinin ise sıhhati sembolize eden boğa figürü olduğu kaynaklarda belirtilmektedir. Giriş kapısı kemeri üzerindeki kitabede karaların ve denizlerin sultanı İzzeddin Keykâvus’un bu hastanenin yapılmasını 614 (M. 1217) yılında emrettiği yazılıdır.

Taç kapıdan giriş eyvanına geçilir. Üzeri kesme taştan inşa edilmiş kemer ve tonozlarla örtülü bu mekânın sağında ve solunda karşılıklı ikişer hücre, sonunda avluya açılan kemerli bir kapı ve üzerinde kemerli bir pencere, tonozların merkezinde ise üstten doğal ışık alan bir fenerlik yer almaktadır. Ortasında bir havuz, kuzey ve güneyinde revaklar bulunan avlu, 690 metrekare alana sahiptir. Girişin karşısı ve avlunun doğusunda yer alan sivri kemerli ana eyvan, bu kemerin doğu istikametinde uzatılması suretiyle yapılmış ve doğu cephesine kemerli üç pencere açılmıştır. Ana eyvan kemerinin üzerindeki kuşak, ona bitişik bordür ve pencere kenarları kırık çizgiler ve Rumiler kullanılmak suretiyle işlenmiştir. Eyvan kemerinin üst kenarlarında simetrik olarak yerleştirilmiş bir kadın ve erkek rölyefleri yer almaktadır. İki yandan sarkan saç örgüleriyle dikkat çeken kadın rölyefinin altında suret-i kamer, sakalıyla dikkat çeken erkek rölyefinin altında ise suret-i şems yazıları mevcuttur. Kadın rölyefi hilal içerisine, erkek rölyefi ise güneş görünümlü tasarım içerisine yerleştirilmiş olup her ikisinin de etrafında kelime-i tevhit yazılıdır. Tuğladan inşa edilmiş büyük bir kemerin devamı olan kuzey eyvan, üzerindeki çini kalıntıları ve derzlerdeki ilginç motifleriyle dikkat çekmektedir.

Avlunun kuzey ve güneyinde yer alan revaklar, kesme taştan inşa edilen altışar paye üzerine oturtulmuş altı kemerden meydana gelmektedir. Revaklarla hücrelerin bağlantısı tuğla kemerler ve tonozlar yoluyla sağlanmış olup bazı payelerin kemer üçgenlerine çörtenler yerleştirilmiştir. Medrese bünyesinde farklı büyüklüklerde toplam 30 hücre bulunmaktadır. Güney eyvanda yer alan türbe, 1220 yılında tuğladan inşa edilmiş olup kareye yakın planlıdır. Tuğla örgülü ongen bir kasnağa sahip kubbe ile örtülü olan türbenin kümbeti sivri külahlıdır. Türbenin avluya bakan dış cephesinde yer alan turkuaz çiniler, Selçuklu döneminden günümüze intikal etmiş nadir örneklerdir. Revakların üst düzeyinden beden duvarlarına doğru eğimli olarak düzenlenmiş olan konik çatının üzeri kurşunla kaplıdır. Mülkiyeti Vakıflar Genel Müdürlüğü’ne ait olan medrese 1939, 1962, 2008 ve 2011 yıllarında restore edilmiştir. Sivas, Malatya, Kayseri, Konya, Tokat gibi şehirlerde yüklü gelir getiren akarlarıyla dikkat çeken bir vakfa sahip olan yapı, asırlarca bir tıp, bilim ve kültür merkezi olarak hizmet vermiş olduğundan kültür ve inanç turizminde önemli bir yere sahiptir.