Artuklu Sultanı Melikü’z-zâhir Necmeddin İsa bin Muzaffer Dâvud bin el-Melik Salih tarafından inşa ettirilmiştir (1385). Timur’un şehri istilasından sonra Ulu Camii minareleri arasındaki zincirin bu medresenin kubbeleri arasına asılmasından dolayı zamanla buraya Zinciriye denilmiştir. Melik Necmeddin İsa, 1394 yılında Timur’a esir düştü ve bir müddet tutuklu kaldıktan sonra serbest bırakılmıştır. Otuz bir yıl devam eden hükümdarlığındab sonra bu medreseye defnedilmiştir.

Medresenin, doğu ve batı uçlarında bulunan iki adet dilimli kubbeleri bulunmaktadır. Doğu kısmında bulunan yüksek anıtsal portal ile dikdörtgen ve geniş bir alanı kaplayan yapı, iki katlıdır; avlu, cami, türbe ve birkaç ek mekânlardan oluşmaktadır. Üst katta küçük odalar bulunmaktadır. Bunlar bir zamanlar medresede okuyan kişilerin odalarıdır. Portalden yıldız tonozla örtülü bir bölüme çıkılmaktadır. Batı kısmında avluya açılan bir koridor bulunmaktadır. Koridorun güney kısmında cami ve ortada mukarnaslı tromplu bir kubbe yer almaktadır. Zinciriye Medresesinde eyvan iki derslik arasına yapılmıştır. Bu boşluk iki derslikte görülen ders seslerinin birbirine karışmamasını sağlamaktadır. Ayrıca, eyvandan akan su da ses yalıtımını sağlamaktadır ve sesler karşı derslikten duyulmamaktadır. Eyvanın sonunda bulunan havuz da astronomi dersleri için kullanılmıştır. Doğuda büyük olan mescit, cemaati daha kalabalık olan Hanefilere, batıdaki mescit ise Şafiilere aittir. Medresenin kuzeybatı köşesindeki Sandukalı türbesinde medresenin banisi Melik İsa yatmaktadır.

Medrese mimarisindeki diğer bir önemli özellik ise içindeki ses sistemidir. Hoparlör olmadan medrese içinde ve avlusunda duyulacak şekilde ezan okunabilmektedir. Mihrap kakma motiflerle işlenmiş ve minberi kesme taştan uygulanmıştır. Medresenin aydınlatılması, Kapadokya bölgesinden getirilen taşlar sayesinde sağlanmaktadır. Bu taşlara az miktarda ışık tutulduğunda parlayarak içeriyi aydınlatmaktadır. Medrese, 1949-1950 yıllarında Eski Eserler ve Müzeler Genel Müdürlüğü tarafından restore edilmiştir.