1969 yılında hizmete giren Malatya Arkeoloji Müzesi, 1979 yılında Kernek Parkı yakınlarındaki yeni yerine taşındı. Müzede özellikle Malatya yöresindeki kum madenlerinde bulunan fosiller, Neolitik, Kalkolitik, Erken Tunç dönemi eserleriyle Hitit, Urartu, Roma, Bizans, Selçuklu ve Osmanlı dönemi eserleri sergileniyor. Müzede ayrıca Malatya il sınırları içerisinde bulunan Karakaya Baraj Gölü’nün altında kalan bölgelerde, Pirot, Caferhöyük, Köşkerbaba, İmamoğlu ve Değirmentepe Tümülüsü ile Arslantepe Tümülüsü’nden elde edilen eserler de sergileniyor. Müzede MÖ 8000 yılına tarihlenen Neolitik heykeller; obsidyen bıçaklar, oraklar, ok uçları, kesici ve delici aletler; kılıçlar ve mızrak uçları (MS 3200-3000); Kalkolitik döneme tarihlendirilen insan mezarı (MS 4000); mühür baskıları (MS 3200-3000); çeşitli ritonlar (MÖ 1200-1700), pişmiş toprak heykelcikler, aydınlatma araçları, cam eserler, çeşitli kaya yazıtları, mozaikler ve farklı dönemlere tarihlenen altın ve gümüş sikkeler sergileniyor.

1931-1937 yılları arasında Arslantepe ve Gelinciktepe’de yapılan kazılarda ortaya çıkan eserler Malatya’da müze olmaması sebebiyle Ankara Anadolu Medeniyetleri Müzesi’nde sergilenmek üzere götürülmekteydi. Bunun üzerine kazılar sonucu çıkarılan eserlerin yerinde sergilenmesi amacıyla Malatya’da müzecilik fikri ortaya çıkmıştır. 1971 yılında İnönü Parkı'nda bulunan yerde ilk müze faaliyete geçmiş, 1974 yılına kadar memurluk olan müze, Başbakanlık Kültür Müsteşarlığı'nın onayıyla müdürlük olmuştur. 1975 yılında bugünkü yeri olan Kernek Meydanı’nda yapımında başlanılan yeni müze binası inşaatı 1979 yılında tamamlanarak hizmete açılmıştır. Bu tarihte düzenlenen teşhir-tanzim 1998 yılına kadar gelmiş, ancak modern bir sergilemeye de ihtiyaç duyulması değerlendirilerek 1994 yılı içerisinde yeni bir teşhir-tanzim projesi hazırlanmıştır. Bu proje 2001 yılından itibaren hayata geçirilmiş ve müzeye bugünkü haliyle modern bir görünüm kazandırılmıştır.

Malatya il merkezinde Kernek Meydanı’nda bulunan müze iki kattan oluşmaktadır. Giriş katta yer alan 1. Arslantepe Salonunda tarihi kronoloji takip edilerek Kalkolitik Çağdan başlayıp Geç Hitit Çağına kadar Arslantepe Höyük kültür katmanlarından çıkartılan eserler sergilenmektedir. Arslantepe vitrinlerinde kılıçlar, mızrak uçları, mühür baskılar, çanak çömlekler, Geç Hitit saray duvarını süsleyen taş kabartmalar ile kemik ve taştan yapılmış diğer eserler bulunmaktadır. Giriş katta yer alan diğer salonda Cafer Höyük, Pirot, Değirmentepe, İmamoğlu, Köşgerbaba Höyük kazılarında bulunan çanak, çömlek, küçük heykeller, taş ve kemik aletler, döküm kalıpları, takılar vb. eserlerin yanı sıra diğer kurtarma kazılarından çıkartılan eserler bulunmaktadır. Yine giriş katta Grek, Roma, Bizans, Emevî, Abbasi, Selçuklu, Beylikler ve Osmanlı dönemlerinden kalmış ve tarihi kronolojiye uygun olarak sınıflandırılmış çanak, çömlek, madeni eserler, heykeller ile sikke bölümü bulunmaktadır.

Müzede Arslantepe Höyüğü'nün Geç Kalkolitik katmanında ortaya çıkarılmış olan “Kerpiç Sarayın” iki bölümünün aslına uygun olarak yapılmış rekonstrüksiyonu yer almaktadır. Yine bu bölümde Geç Kalkolitik Çağa tarihlenen kadın mezar gömüsü de sergilenmektedir. Bir başka bölümde kurtarma kazıları sırasında tespit edilen Urartu Kaya Yazıtı’nın kopyası levha halinde sergilenmiştir. Ayrıca teşhir salonunun girişinde, Doğanşehir ilçesi Günedoğru köyünde kaçak kazı sonrası tespit edilen ve Malatya Müzesi'nin 2007’de kurtarma kazısı ile müzeye getirilen “Otlayan Karaca” motifli taban mozaiği ve farklı dönemlere ait mezar anıtları bulunmaktadır.

Malatya Müzesi, 6 Şubat 2023 tarihinde yaşanan depremler sebebiyle hasar görmüş ve tadilat edilmek üzere geçici olarak ziyarete kapalı kalmıştır.