Fırat Havzası'ndaki en önemli arkeolojik yerleşme alanlarından biri kuşkusuz MÖ Beşinci Bin yıldan Yeni Hitit döneminin sonuna kadar (MÖ VIII. yüzyıl) sürekli iskan gören, Roma dönemine ait küçük bir köy kalıntısı ve Orta Çağ'dan kalma bir sarayın da bulunduğu Arslantepe Höyüğü’dür .

1932 yılında başlayan Arslantepe'deki Arkeolojik kazılar 1961'den beri Roma Üniversitesi 'La Sapienza' ekibi tarafından sistematik olarak devam etmektedir. Kazı çalışmaları uzun bir süre Prof. Dr. Marcella Frangipane, daha sonra ise Prof. Dr. Francesca Balossi Restelli ve ekibi tarafından başarılı bir şekilde yürütülmektedir.

Höyükte şimdiye kadar kazılmış en alttaki tabakalar MÖ 4250'ye tarihlenmektedir (Kalkolitik tabakalar 1-2). Geç Kalkolitik beşinci tabaka (MÖ 3350–3000) bir ilk devletin ortaya çıkışını belgelemektedir. Bu döneme ait ekonomik, dini ve idari faaliyetlerin yürütüldüğü anıtsal kamu binalarından oluşan bir kompleks olan bir saray bulunmuştur. MÖ 3000’lerde saray yangınla tamamen yok edildikten sonra bölgede Trans-Kafkasyalılarla birlikte değişen ekonomik ve politik organizasyonlar içinde yerel çobanlar ve tarım toplulukları görülür. MÖ 2900 ile2800 yılları arasında, maddi kültürde yeniden Kuzey Mezopotamya etkisi görülür ve kerpiçten yapılmış evler yeniden ortaya çıkar.

Erken Tunç Çağı’nın en sonunda (MÖ 2000’e kadar) yerleşimde kanalizasyon sistemlerinin ortaya çıkması, yenilenen bir yerleşme dokusunun ortaya çıktığını gösterir. Bu gelişme Orta Tunç Çağı (MÖ 2000-1700) ve Geç Tunç Çağı (MÖ 1700-1200) boyunca devam etmiştir.

Demir Çağı boyunca (MÖ 1100-700) şehir, büyük bir saray ve ünlü Aslanlı Kapı’yı içeren bölgesel bir Hitit İmparatorunun başkenti konumundadır. 712’de şehrin Asurlular tarafından fethedilip yıkılmasından sonra, bölgenin önemi azalmıştır. MS I. yüzyılda Fırat Nehri yakınlarındaki bir askeri kamp yerel merkez haline geldiğinde Roma döneminde bölgede sadece küçük bir köy bulunuyordu. Bu yerleşimin kalıntılarının çoğu MS IV. ve V. yüzyıllara tarihlenmektedir.  Arslantepe’deki arkeolojik buluntu dizisi, höyüğün tepesinde MS XII-XIII. yüzyıla tarihlenen bir İslam sarayının kalıntıları ile tamamlanmaktadır.

Arslantepe Höyüğünün bulunduğu lokasyonun önemi; karstik su kaynakları, elverişli tarım toprakları, Fırat Nehri’ne kavuşan ve enerjileri güçlü akarsuların erozyonel etkilerinden ve taşkınlardan uzak korunaklı bir alan ve en önemlisi yakın ve uzak coğrafi bölgeler açısından sağladığı ulaşım avantajıdır. 

Höyük, Anadolu ve Kuzey Mezopotamya için doğal ve beşerî açıdan iki bariyerin kesişme noktasındadır: Fırat Nehri ve Güneydoğu Toroslar. Bu bariyerler orta, batı ve kuzey Anadolu hinterlandını doğuya ve güneye yönelmek için Malatya Havzası’na gelmeyi zorunlu kılar. Fırat Nehri mecrası boyunca iki yerde örgülü drenajından ve geniş tabanlı vadisinden dolayı geçit verir: Samsat ve Malatya Havzası. Buraya ulaşan tarihi yollar ise Ergani-Çermik Çüngüş-Kömürhan Boğazı ile Harput-Büyükdere vadisi ve Kuşsarayı veya bugünkü demiryolunun izlediği Harput-Baskil-Kuşsarayı güzergâhıdır. Her durumda Malatya Havzası’nın geniş tabanlı Fırat vadisi en elverişli geçiş noktasıdır.

Bugün Malatya’nın sahip olduğu konum avantajında olduğu gibi geçmişte de Arslantepe önemli tarihi yolların ulaştığı ve kesiştiği bir lokasyondadır. Bu önemli yollardan biri Akdeniz’den Maraş-Hatay grabeninden Gölbaşı-Doğanşehir üzerinden uzanan Hitit Yolu'dur. Diğeri ise, Kuzey Mezopotamya’dan gelip, Harran Ovası, Samsat ve Sincik, Şiro Çayı Vadisi veya Samsat-Çelikhan-Sürgü üzerinden Güneydoğu Torosların geçit veren vadilerinden Malatya Havzası’na ulaşan Asur Ticaret Yoludur. Fırat Nehri'nin geniş tabanlı vadisinden doğuya uzanan diğer bir yol ise Kuşsarayı-Baskil üzerinden Harput’a, oradan da İran’a uzanan yoldur. Arslantepe yerleşimi özelinde Malatya Havzası adeta Anadolu’da düğümlenen yolların bir kavşak noktasıdır. Günümüzde de Malatya kentinin gelişmesinde ulaşım fonksiyonunun önemi tartışılmazdır.