MÖ 4000’li yıllara uzanan tarihi geçmişiyle Hatay, birçok medeniyete ev sahipliği yaptı. Bu yönüyle çeşitli kültürel ve tarihi vesikayı bünyesinde barındıran Hatay’da kazı çalışmalarının 1932’de başladığı bilinmektedir. 1933-1938 yılları arasında gerçekleştirilen kazı çalışmaları, Chicago Üniversitesi Chicago Oriental Institute tarafından Amik Ovası’nda Cüdeyde, Dehep, Çatalhöyük ve Tainat’ta yapıldı. Sir Leonard Wolley tarafından Samandağı El-Mina Mevkii Açana Höyüğü’nde 1937 yılından 1948 yılına kadar olan süre zarfında aralıklı olarak hafriyat ve kazı çalışmaları yürütüldü. 1932-1939 yılları arasında Princeton Üniversitesi’nin araştırmaları sonucunda ortaya çıkarılan zengin mozaiklerin bir bölümü, dünya üzerinde yaklaşık 20 müzeye ve bu müzelerin özel koleksiyonlarına dağıldı. Hatay Arkeoloji Müzesi'nin zengin koleksiyonları arasında; İskenderun, Daphne (Harbiye), Tell Atçana, Tell Tayinat, Samandağ (Seleukeia Pieria), Erzin (Epiphaneia), Dörtyol, Altınözü, Kırıkhan ve Hassa ilçelerinde gerçekleştirilen kazılar sonucunda elde edilen eserler yer almaktadır. Birçoğunun Roma dönemine ait olduğu tespit edilen eserler, bölgenin zenginliğini göstermektedir. Terkedilmiş Ariadne Mozaiği, Yakto ve Satyr ve Hermaphroditos Mozaiği, Mevsimler Mozaiği, Venüsün Doğuşu Mozaiği, Artemis Mozaiği ve İskelet Mozaiği gibi eserler, Hatay Arkeoloji Müzesinin dikkatleri en çok üzerine toplayan mozaikleri arasında yer almaktadır. Şuppiluliuma Heykeli, Arsuz Stelleri, Asur Ortastadı, Tyche Heykeli, Antakya Lahdi ve Çift Aslanlı Sütun Kaidesi gibi eserler de müzede yer alan diğer önemli eserlerdendir.

Kazılar sonucunda elde edilen eserleri tek yerde toplamak amacıyla başlatılan çalışmaların sonrasında 1939’da tamamlanan Hatay Arkeoloji Müzesi, 23. 07. 1948 tarihinde Hatay’ın Anavatan’a dahil edilişinin 10. senesinde ziyaretçilere açıldı. Dönemin koşulları altında ve mevcut eserler doğrultusunda tamamlanan müze binasının, günün koşullarına uygunluk göstermediği ve modern müzecilik anlayışının ihtiyaçlarını karşılamadığı gibi gerekçelerle Mayıs 2011’de yeni müze yapılmasına yönelik çalışmalara başlandı. Kültür Varlıkları ve Müzeler Genel Müdürlüğü ile Hatay Valiliği’nin önderliğinde sürdürülen proje kapsamında 26. 05. 2011’de temelleri atılan müze binasının açılışı 28. 12. 2014’te yapıldı. 53.500 metrekarelik arazi içerisinde, kapalı alanı 32.754,14 metrekare olan Hatay Arkeoloji Müzesi’nin 10.700 metrekarelik alanı ise sergileme alanı olarak kullanılmaktadır. Modern müzecilik anlayışının bütün donanımlarına sahip bir şekilde yeni binasıyla 2014 yılından itibaren ziyaretçilere hizmet vermeye başlayan müzede; Paleolitik, Neolitik, Kalkolitik, Tunç Çağı, Hitit, Hellenistik, Roma, Doğu Roma, Selçuklu ve Osmanlı dönemine ait birçok önemli eser yer almaktadır. Buna ek olarak müze, ilk çağlar itibariyle aralıksız bir şekilde bütün dönemleri içeren, oldukça geniş, dünya çapında bir sikke koleksiyonuna sahiptir. Müzede gösterimi yapılan mozaik eserlerin toplam alanının 3.250 metrekare olması nedeniyle Hatay Arkeoloji Müzesi dünyanın en büyük mozaiklerinin sergilendiği müze unvanına da sahiptir.

MS II. – V. yüzyıllara ait mozaiklerin mimari mekân canlandırmaları eşliğinde sergilendiği müze binası; Prehistorik, Paleolitik Kültür (Üçağızlı Mağarası Canlandırması), Amuk Kültürü (Amik Ovası Höyük Eserleri), Helenistik dönem (Antakya’nın Kuruluşu), Roma Dönemi (Mozaikler), Nekropol Kültürü (Lahitler), Bizans Dönemi (Mozaikler), Hatay Ortaçağ Dönemi ve Dinler, Hatay Arkeolojisi tarihi, Güncel kazılar/sergiler şeklinde dokuz farklı tema altında 10.700 metrekare sergileme alanına sahiptir. Dünyada olimpiyat niteliğindeki ilk festivalin yapıldığı Antakya Hipodrom ve Tapınak ve Samandağ (Seleukeia Pieria) antik kentindeki Titus-Vespasianus Tüneli ile Beşikli Mağarası olarak adlandırılan Kaya Mezarları da ziyaret edilmesi gereken önemli örenyerleri arasında sıralanmaktadır. 2018 Nisan ayı içerisinde teşhirinin tamamlanması sonucunda ziyaretçilerle buluşan Lahitler Salonu içerisinde, antik döneme ait ölü gömme gelenekleri ve kültleriyle ilgili olan lahitler, urneler, ostotekler ve mezar stelleri bulunmaktadır. Lahitler salonu, ünlü Antakya Lahdi ile son bulmaktadır. Ortaçağ ve İslami Eserler bölümüyle son bulan müze, haftanın her günü ziyaretçilere açıktır.