Kesin doğum tarihi ve yeri net olmamakla birlikte 1460-1469 yılları arasında Portekiz’in Sines kasabasında köklü bir aile olan Estêvão da Gama ve Isabel Sodré çiftinin üçüncü oğlu olarak dünyaya geldiği bilinmektedir. Babası Estêvão da Gama, Portekiz Kralı II. Joâo’nun hizmetindeki denizcilerden biriydi. Annesi Isabel Sodré ise yine soylu bir ailenin kızıydı. Eğitimli ve köklü bir ailenin çocuğu olması genç Vasco’nun iyi bir eğitim almasına olanak sağladı. Bir liman kasabası yakınlarında yaşadığı için de küçük yaşlardan itibaren gemiler ve denizciliğe ilgi duyan Vasco da Gama kendisini bu yönde yetiştirdi.

Vasco da Gama’nın gençliği ile ilgili çok fazla bilgi bulunmamaktadır. Fakat denizcilik kariyeri Portekiz’in Afrika üzerinden Hindistan’a uzanan bir rota arayışı içinde olduğu yıllara denk geldi. Hindistan başta olmak üzere Uzak Doğu’daki tuz, zencefil, şeker, tohum, biber, kıyafet, baharat, ipek, porselen, tütsü, fildişi, cam, mücevherat gibi ürünler batı kökenli tüccarların bu pazara olan ilgisini iyice artırdı. XIV. yüzyılda Doğu’nun bu değerli ürünleri Avrupa pazarına ya karadan İpek Yolu güzergâhının kullanılmasıyla ya da hem deniz hem de kara yollarının kullanılmasıyla sevk ediliyordu. O dönemde, Asya’ya giden Avrupa ticaret yollarının neredeyse tamamı Osmanlı İmparatorluğu’nun kontrolü altındaydı. Bu durum Avrupalıların Asya’ya giden ticaret yollarına ulaşımını kısıtlıyor, aşırı vergiler de malların fiyatlarını artırıyordu. Bu yüzden Avrupalılar, doğu’daki malları daha uygun maliyetlere alabilmek amacıyla birçok denizciyi alternatif ticaret yolları bulmaları için görevlendirdiler. Portekizliler doğudan giden yolu bulmak için oldukça kararlıydılar. Afrika sahillerinde kuzeyden güneye doğru keşif çalışmalarını yürüten kaptan Bartolemeu Dias’ın Ümit Burnu’nu keşfetmesinden ve Kristof Kolomb’un İspanyollar adına ulaştığı başarılardan sonra II. Joâo, Hindistan’a denizyolu ile ulaşma görevini Estevao da Gama’ya verdi. Fakat Estevao da Gama’nın 1495’te ani ölümü üzerine komuta iyi bir denizci olarak nam salan oğlu Vasco da Gama’ya geçti. Aynı yıl II. Joâo’nun da ölümüyle gecikmeli olarak hazırlıklarını tamamlayan Vasco da Gama, Lizbon’dan Hindistan’a gitmek için Temmuz 1497’de emrindeki dört gemi ve 170 kadar mürettebatla denize açıldı. Bu mürettebatın arasında, Gonçalo Nunes, Pêro de Alenquer, Pêro Escabar, Joâo de Coimbra ve Afonso Gonçalves gibi çağın meşhur Portekizli gemicileri de yer alıyordu.

Kendinden önceki denizcilerden farklı olarak, Afrika kıyılarına yönelmeden Atlantik Okyanusu üzerinden körfezin etrafından dolanarak doğuya doğru hareket eden ekibi, üç ay boyunca karayı görmeden ilerleyerek ilk olarak 22. 11. 1497’de Ümit Burnu’nun kuzey kıyısına, daha sonra ise Malindi Sultanı’nın Hindistan’a kadar onlara kılavuzluk etmesi için tahsis ettiği iki Arap kaptan ile birlikte 20. 05. 1498 tarihinde Batı Hindistan’ın Malabar sâhilindeki Calicut şehrine ulaştı. Vasco Da Gama’nın Güneybatı Hindistan’a gerçekleştirdiği ziyaret ilk başta oldukça barışçıl görünüyordu. Hatta oradaki yerel insanlarla bir ticaret anlaşması imzalamıştı. Fakat bu iyi ilişkiler uzun sürmeyecekti. Bölgenin yerel halkı Vasco da Gama’yı ve ekibini hoş karşılamadı. Hindistan’daki tüccarlar o zamana kadar daha çok karayolu ile ticaret yaptıkları için, bundan sonra denizyolu ile ticaret yaparak kendilerine rakip olacak Avrupalı tüccarları istemiyorlardı. Bu yüzden yerli halkı aa Gama’nın aleyhine kışkırttılar. Bunun üzerine da Gama ve ekibi 1498’de oldukça zengin bir baharat kargosuyla geri dönüşe geçerek Eylül 1499’da Lizbon’a ulaştı. Ekibin çoğu yolda yakalandıkları sıtma ve benzeri rahatsızlıklardan ötürü hayatını kaybetmişti. Vasco da Gama’nın bu büyük başarısı Portekizliler tarafından büyük bir coşkuyla karşılandı ve onun adına gerçekleştirilen törenle Vasco da Gama Kral tarafından asâlet ünvânına layık görülerek ödüllendirildi. Ayrıca Hindistan ile yapılan ticaretten elde edilen kârdan da kendisine pay verildi. Portekiz Kralı Manuel, Vasco Da Gama’nın bu başarısı üzerine, hiç zaman kaybetmeden bu sefer 1500 yılında Amiral Pedro Alvarez Cabral komutasındaki 13 gemilik bir filoyu Hindistan’a gönderdi. Cabral, Vasco da Gama’nın ilk yolculuğu sırasındaki rotayı takip ederek sadece altı ay gibi bir sürede Hindistan’a ulaşmayı başardı. Avrupalıların amaçları kendi tüccarlarını Hindistan’da yerleştirerek Avrupa ile Hindistan arasındaki ticaret anlaşmasını sağlam bir temele bağlamaktı. Fakat Hindistan’a giden bu ikinci filo da iyi karşılanmadı ve denizcilerin çoğu yerliler tarafından öldürüldü. Bunun üzerine 1502 yılında Vasco Da Gama ölen gemicilerin intikamını almak için 20 gemilik bir filoyla tekrar Hindistan’a gitti. Afrika’nın doğu kıyılarında Mozambik ve Sofala Portekiz sömürgelerini kurdu ve yolda rastladıkları gemileri yağmalayarak içindeki yolcuları ve mürettebatı esir aldı. Uzun bir yolculuğun ardından Hindistan’a ulaşan Vasco da Gama yurttaşlarının intikamını çok sert bir şekilde aldı. Kochin ve Kannanore şehirlerinde ticaret karargâhları kurarak 1503’de Lizbon’a zengin bir yükle dönüş yaptı. Yine ilk seferinde olduğu gibi gösterişli bir törenle karşılanan Vasco da Gama’ya yeni unvanlar verildi. Fakat hemen sonrasında tamamen unutuldu. Yirmi yıl kadar hiç kimse tarafından hatırlanmadı ve kendine uygun bir iş bulamadı. Bu arada Portekizli gemiciler Vasco Da Gama’nın keşfettiği rotadan, Hindistan’a sürekli olarak gidip geliyorlardı. Yerliler ve Portekizliler arasındaki çatışmalar da devam ediyordu. Bu süreçte evlenen Vasco da Gama’nın altı oğlu oldu. En sonunda, Vasco Da Gama’ya 14 gemiyle yeniden Hindistan’a gitmesi emredildi. 1524 yılında uzun bir aradan sonra, Goa eyaletinin valisi oldu. Fakat iki ay sonra 24. 12. 1524 tarihinde 55 yaşında iken geçirdiği ateşli bir hastalık sonucu hayatını kaybetti ve cenazesi Portekiz’e getirildi.

Da Gama’nın Hindistan’a denizyoluyla ulaşan ilk kişi olması, keşifler tarihinde önemli bir yer tutar. Osmanlı Devleti’nin ve İran’ın ticari alandaki üstünlüklerine son verdi, deniz ticaretinde Avrupalıların üstünlüğü ele geçirmesini sağladı. Ancak, bu süreçte yaşananlarla da Gama ve ekibinin sergilediği tavırlar, Asya ve Afrika’da yerlilerin Avrupalılara karşı olumsuz hisler beslemelerine yol açtı.