1936 yılındaki Güzel Sanatlar Akademisi reformu, Resim ve Heykel Müzesi’nin kuruluşuna zemin hazırladı. 1936’da akademide gerçekleştirilen, Osmanlı döneminden 1936’ya kadar olan yarım asırlık süreci anlatan 50 Yıllık Türk Resmi sergisi, modern sanatın bir olgunluğa eriştiğini gözler önüne serdiği gibi aynı zamanda bu eserlerin korunması ve sanat tarihinin gelişimi açısından müze gerekliliğini ortaya çıkardı. Akademi müdürü Burhan Toprak, sergi hazırlıklarına Atatürk’ü de davet etti ve Atatürk bu hazırlıklar sırasında sergiyi görünce bir müze açılmasına karar verdi. Müzenin yeri için Dolmabahçe Sarayı’ndaki Veliahd Dairesi seçilerek dar kapsamlı bir restorasyondan geçirildi. Müzede Louvre Müzesi modeli, Türk toplumunun kalkınmasına uygun şekilde yorumlanarak bir müze anlayışı geliştirildi. İlk koleksiyonun oluşturulması sırasında koleksiyonun yetersiz olduğunu düşünen Atatürk; çeşitli devlet daireleri, saraylar ve birimlerde bulunan eserlerin toplatılması emrini verdi. Türkiye’nin pek çok yerinden eserler toplanarak 337 adet Türk ressamlara ait eser, 13 kopya ve 27 heykelden oluşan ilk koleksiyon oluşturuldu. 20. 09. 1937’de açılışı gerçekleştirilen müzenin ilk müdürü olan Halil Dikmen, 24 yıl boyunca bu görevi sürdürdü. Daha sonra Sabri Berkel, Nurullah Berk, Devrim Erbil, Adnan Çoker, Belkıs Mutlu, Nejat Eralp, Tunç Tüfekçi, Cihat Aral, Kemal İskender gibi isimler bu görevi devraldılar. Müzenin ilk sergileme düzeni üç bölümden oluşmakta olup birinci bölüm eski ve yeni Türk resmi; ikinci bölüm ülkedeki yabancı sanat eserleri; üçüncü bölüm ise Avrupa müzelerindeki eski ustaların eserlerinin kopyalarına ayrıldı. 1938 yılında müze, yeni eserlerle birlikte yeni salonların ve sınıflandırma tekniklerinin devreye girmesiyle yeniden yapılandırıldı.

Daha sonraki yıllarda müze, Atatürk döneminin parlak başlangıcını devam ettiremediği gibi geriledi ve hatta bazı dönemler çeşitli nedenlerden dolayı kapalı kaldı. 1950-1980 yılları arasında müze bir yandan koleksiyonunu genişletmeye devam ederken öte yandan bu genişlemeye paralel şekilde modern müzecilik uygulamalarını hayata geçiremedi. Toplumun değişen yapısı, hükümetlerin politikaları, ulusal nitelikte bir müze olmasına rağmen üniversiteye bağlı olması fakat üniversiteden gerekli bütçe, personel ve özellikle bilimsel personel konusunda destek alamaması, Veliahd Dairesi’nin müze için uygun olmaması ve eserlerin korunması, saklanması bakımından kapsamlı ve bilimsel bir restorasyondan geçirilmemesi, müzenin geri planda kalmasına yol açan nedenlerden bazılarıdır. 1980 sonrası küreselleşme sürecinde toplumda yaşanan dönüşümle birlikte Resim ve Heykel Müzesi’ndeki müzecilik uygulamalarında Resim ve Heykel Müzeleri Derneği’nin kurulmasının da etkisiyle birtakım olumlu gelişmeler yaşandı, ancak bunların sürekliliği olamadı. 1983 yılında müzeyi ziyaret eden dönemin Cumhurbaşkanı Kenan Evren, Veliahd Dairesi’nin kapsamlı bir restorasyondan geçirilmesi emrini verdi. 1986 yılında başlayıp 1991 yılına dek süren restorasyon çalışmaları o döneme kadarki en kapsamlı restorasyon olmasına rağmen sadece binanın çöken yerleriyle ilgili olup müzecilik koşullarına uygun hâle getirilmesine yönelik iyileştirmeleri kapsamadı. Dolayısıyla ısıtma, aydınlatma, elektrik, alarm sistemleri, depolama, sergileme düzeni gibi konularda restorasyon sonrasında da sorunlar devam etti. 1999 depremi sonrası büyük ölçüde zarar gören Veliahd Dairesi’nin birçok bölümü kapatıldı.

2007 yılında başlanan bina restorasyonunu Milli Saraylar Dairesi Başkanlığı üstlenirken modern müzecilik yönünden sorumluluğu ise Mimar Sinan Güzel Sanatlar Üniversitesi üstlendi. Restorasyonun uzun sürecek olması nedeniyle 2011 yılında İstanbul Modern’in yanındaki 5. Antrepo’nun müzeye verilmesi kararı alındı. Başlangıçta planlanan, restorasyon sonrasında koleksiyonun cumhuriyet öncesine ait bölümünün Veliahd Dairesi’nde sergilenmesidir. Ancak burada 22. 03. 2014 tarihinde Milli Saraylar Resim Müzesi açıldı. Uzun yıllar kapalı kalan İstanbul Resim ve Heykel Müzesi’nin ise 5. Antrepo’da, mimar Emre Arolat öncülüğünde yaklaşık sekiz yıldır devam eden müzeye dönüştürülme çalışmaları neticesinde 2020 yılında açılması planlanmaktadır.

İlk modern sanat müzesi olarak Atatürk’ün emriyle 1937 yılında açılmış olan İstanbul Resim ve Heykel Müzesi, bugünkü adıyla Mimar Sinan Güzel Sanatlar Üniversitesi’ne tahsis edilerek kuruldu. Müzenin kurulmasındaki temel amaç modernleşmenin bir sembolü olarak Türk tarihine ayna tutmasıdır. Bu bağlamda, Türkiye’nin en önemli modern Türk resim koleksiyonun sahibi olan müze 1970’lere kadar Türkiye’deki tek sanat müzesi olarak kaldı. 1970’lerden sonra ise Türkiye’nin birçok büyük ilindeki sanat müzelerinin ve devlet sanat galerilerinin kaynağı rolünü üstlendi. 
İstanbul Resim ve Heykel Müzesi, Halil Edhem’in evrensel tarih anlatısı doğrultusunda organize oldu. Müzenin kuruluşunda Âsâr-ı Nakşiye Müzesi temel alındı, sonrasında ise gelişmenin ve modernleşmenin simgesi oldu. Müze, ilk kuruluş aşamasında 85 orijinal resimden oluşan Elvah-ı Nakşiye Koleksiyonu, Dolmabahçe Sarayı, bakanlıklar ve diğer devlet dairelerinden devredilen eserler; Burhan Toprak tarafından düzenlenen 50 Yıllık Türk Resmi Sergisi’nde sergilenen ve Léopold Lévy’nin isteğiyle müzeye bağışlanan eserler ile hizmet sunmaya hazır hâle geldi. Müzenin ilk müdürü; Atatürk tarafından atanmış olan Halil Dikmen, kamuya hizmet ve koruma bilinciyle Resim ve Heykel Müzesi’nin ilk koleksiyonunun, sergisinin ve izleyicisinin ortaya çıkmasını sağladı. Aynı zamanda neyzen olan Halil Dikmen’in ressamlar, şairler, yazarlar, gazeteciler ve müzisyenlerden oluşan çevresinin müzeyi sık sık ziyaret etmesi müzeyi entelektüellerin lokali haline getirdi. Müzenin diğer bir özelliği ise entelektüellerin ve öğrencilerin bir araya gelerek çeşitli çalışmalar ve tartışmalar yaparak öğrenim süreçlerini destekleyen bir yer olarak değerlendirilmesidir. İkinci Dünya Savaşı nedeniyle kapanana kadar dinamizmini sürdürmüş olan müze, daha sonra açıldığında eski canlılığını yakalamakta güçlük çekti. Zaman içinde olanaksızlıklar ve idari yetersizlikler nedeniyle çoğu zaman kapalı kaldı ve nihayetinde Özelleştirme Yüksek Kurulu’nun 11 Mayıs 2012 tarih ve 2012/63 kararı ile veliaht dairesinden çıkartılarak yeni müze binası yapılmak üzere tahsis edilen Salıpazarı Beş numaralı antrepo binasına taşındı. Antrepo Beş Türkiye’de modernlik ve millîlik çığırını açan Sedat Hakkı Eldem tarafından yapılan başlı başına müzelik bir yapı olmasına rağmen inşaat çalışmaları uzun yıllar devam etti. 
Türk Resim Sanatı’yla ilgili en kapsamlı koleksiyon sahip olduğu ifade edilen İstanbul Resim ve Heykel Müzesi’nde, XIX. ve XX. yüzyıl Türk ve dünya sanatçılarından kalma çoğunluğu yağlı boya 10.140 resim ve 651 heykel yer alıyor. Özgün baskı yapıtları, Antik ve Rönesans dönemlerinden kalma heykel mülajları ve müzeye bağış yoluyla gelmiş özel koleksiyonlardan yapıtlar da müzenin koleksiyonunda bulunuyor. Müze envanterinde yer alan Sabri Berkel’e ait 4.468 eser, on ikon, 107 seramik ve 79 hat eseri müzenin zengin sanat değerini ortaya koyuyor. Bütün bu eserlerin yanı sıra XVIII. ve XIX. yüzyıl Batılı sanatçıların ve Bonnard, Albert, Marquet, Raoul Dufy, Maurice Utrillo, Henri Matisse, A. Dunoyer de Sagonsac, André Derain, Levy ve Picasso, gibi XX. yüzyıl sanatçılarının yapıtları da koleksiyon kapsamındadır. Bu eserler dönemlerine göre sınıflandırılarak müzede bulunan 20 ayrı salonda sergileniyor. Müzeye en son eser alımı ise 1980’de yapıldı.