İstanbul’un fethi sonrası Bizanslı yöneticiler ve tüccarlar şehri terk ederek Ege Adaları ile İtalya ve Fransa’ya sığınmıştır. 1454 yılında ise İstanbullu Ortodokslar, Fatih Sultan Mehmet tarafından kente geri çağrılmışlardır. Bu çağrıyı bir fermanla resmi hale getiren padişah, Ortodoksların kendi dillerinde eğitim faaliyetleri gerçekleştirebileceklerini, patrikhanelerini tekrar canlandırabileceklerini ve ibadetlerini de geçmişteki gibi özgürce uygulayabileceklerini ifade etmiştir. Bu çağrı üzerine İstanbul’u terk eden Bizanslılar gruplar halinde şehre dönüş sağlamışlardır.

Fener Rum Lisesi, Fatih Sultan Mehmet’in fermanı doğrultusunda kurulmuş olup ilk önce Oniki Havariler Manastırı'na, sonrasında Fethiye Kilisesi’ne ve en son olarak da Fener’deki şu an bulunduğu yerine taşınmıştır. Okul, 1454 yılında kurulmuş ve Osmanlı döneminde sağlanan çeşitli fırsatlar neticesinde birçok yönetici, baş tercüman, din görevlisi ve patrik yetiştirmiştir. Patrik Gennadios ile Fatih Sultan Mehmet arasında yapılan anlaşmanın gereğince Fener sınırlarında kurulan okul zaman içerisinde önemli bir eğitim merkezi haline gelmiştir. Osmanlı döneminde din görevlileri arasından seçilen okul müdürleri yer alırdı ve derslerin ağırlığı teoloji olup, antik ve çağdaş felsefe ile edebiyata da müfredatta yer verilirdi. Zigomolar Ailesi, Teofilos Koridaleus, Aleksandros Mavrokordatos, Avgenios Vulgaris ve Konstantin Kumas gibi dünya çapında bilinen isimler okulun hocaları arasındadır.

1861 yılından sonra okul klasik eğitim veren bir liseye dönüşmüş ve 1903’te ise bünyesine ilkokul öğretmeni yetiştirmeye yönelik bölümler eklenmiştir. Okul, Cumhuriyet sonrası dönemde ise Fener Rum Erkek Lisesi adını almış ve hemen bitişikte yer alan binada ise kız öğrenciler de eğitime dahil edilmiştir. Karma eğitime geçişin ardından ise kız öğrenciler de Fener Rum Erkek Lisesi binasında eğitim görmeye başlamıştır.

Günümüzdeki bina, mimar Dimadis tarafından 1881 yılında Fener sırtlarında yüksek bir tepeye inşa edilmiş olup kırmızı tuğlaları ve ortasındaki kubbeyle şehrin birçok noktasından görkemli bir yapı örneği sunmaktadır. İstanbul’daki en büyük yapılardan biri olarak kabul edilen bina, Marsilya’dan getirilen malzemelerle yapılmıştır. Okulun mimari özellikleri ve büyük oluşu Fener Rum Patrikhanesi ile karıştırılmasına sebep verebilmektedir fakat patrikhane yolun daha alt kısmında yer almakta ve daha küçük bir alanda bulunmaktadır.

Eğitim dili Türkçe ve Yunanca olup, 4+1 yıllık bir eğitim programı uygulanmaktadır. Şehirdeki üç Rum okulundan biri olan Fener Rum Erkek Lisesi, Zoğrafyon Lisesi’nden sonra en fazla öğrenciye sahip ikinci okul özelliğini taşımakta ve de Fener Rum Ortaokulu ve Lisesi olarak da tanınmaktadır. Kuşbakışı olarak bir kartalı andıran bina tarihi ve mimari değeri ile İstanbul’un en görkemli binalarından biri olarak kabul edilmesiyle tarihte önemli bir konum kazanmıştır.