Londra’nın tarihî bir kasabası olan Suffolk’ta (Chillesford) dünyaya gözlerini açtı (1875). Pickthall, rahip olan babasının yönlendirmesi ile Suffolk’taki yıllarında zengin bilgi birikiminin temellerini; klasik edebiyat, astronomi ve tabiat bilgisi gibi farklı disiplin sahalarında okumalar yaparak atma fırsatı yakaladı. Babasının erken ölümü yalnızca Suffolk’taki yaşamını kesintiye uğratmakla kalmadı, ayrıca iyi ilerleyen öğrenim ve eğitim sürecini de etkiledi. Daha sonra ailesiyle birlikte Londra’ya taşınmak zorunda kalan Pickthall, burada Harrow School’da öğrenimine devam etti ve bu sayede Fransızcasını da ilerletti. Dil öğrenme ve yeni kültürleri tanıma gayreti, 1890 yılında Fransa’ya gitmesinin yolunu açarken hayatı boyunca bu türden çabaları yaşamının hassalarından birisi oldu. İki yıl sonra Fransa’dan dönme kararı alan Pickthall, öğrenimini de aksatmadan devam ettirebilmek için Londra’da yatılı bir okula kaydoldu. Henüz 18 yaşında, Harrow School’da aldığı eğitime güvenerek Akdeniz Konsolosluk Servisi’nde memur olmak amacıyla katıldığı sınavda başarılı olamadı. Bu sefer 1894 yılında Doğu dilleri öğrenmek ve dışişlerine girebilmek çabasıyla Arap kıyafetleri giyerek ve yerel rehberlerden de yardım almak gibi önlemler sayesinde Kudüs’e ulaşabildi. Orta Doğu’ya ilk seyahatinde Kudüs’te geçen günlerini kısmen kurgusal anlatımla Oriental Encounters’da 1918’de okuyucuları ile paylaştı ve buradaki iki yılı, onun hayata bakışında köklü değişimler yarattı. Bu sırada hayatında derin izler bırakan Osmanlı mirasının halen gözlenmekte olduğu Orta Doğu halklarına dair önemli ipuçlarına da ulaştı. Bu ipuçlarını ilerleyen yıllarda birleştirecek olan bulgular, Batılı Hıristiyan ve Müslüman Türk aydınlarıyla kurduğu bağın ürünüydü. Bu dönüşüm sürecinin en önemli neticesi, Şam’da geçen günlerinde İslamiyet’i kabul etmesi oldu.

Bu kararının ardından Eylül 1896’da İngiltere’ye döndü. Aynı yıl içinde Muriel Smith ile evlendi ve daha sonra eşiyle birlikte Paris’e ve Cenevre’ye gitti. Bu dönemde birikimlerini aktarabildiği uygun bir ortam içinde olduğu düşünülen Pickthall, Orta Doğu sahasını merkeze alan ve 1898’de yayımlanan The Word of an Englishman başlıklı ilk hikâyesini yazdı. Bu çalışmasını daha sonra kariyerinin de ilk romanı olan All Fools’u 1900 yılında Londra’da bastırdı. Pickthall’e asıl ününü yine Birleşik Krallık merkezli yayınevi Methuen Publishing tarafından Londra’da 1903 yılında basılan Said the Fisherman adlı Orta Doğu ile ilişkilendirdiği kurgu romanı kazandırdı ve bugüne değin Amerika ve İngiltere’de birçok baskısı yapılan bu roman çağdaşı olan yazar ve eleştirmenler tarafından da ilgi ile takip edildi. Bu romanını 1906 yılında The House of Islam ve 1908 yılında kaleme aldığı Children of the Nile adlı çalışmaları takip etti. Orta Doğu coğrafyası özelinde birikimlerini arttırma düşüncesinden de hareketle ikinci defa Pickthall, bu sefer resmî yoldan 1907 yılında Mısır’a ulaştı, bir yandan bölgedeki İngiliz yönetimini gözlemleme imkânı bulurken diğer taraftan da ilerleyen yıllarda kaleme alacağı romanları için malzeme topladı. Bu seyahati sırasında Kudüs ve Şam’da daha fazla zaman geçirerek bölgedeki güç merkezleri ile bağlantılarını güçlendirdi. Eşiyle birlikte 1908’de üçüncü defa çıktığı Orta Doğu seyahati, İstanbul’da Meşrutiyet’in ilân edildiği döneme rast geldi. Bu sırada Osmanlı merkezindeki gelişmeleri yakından takip edebilme fırsatı yakaladığından dolayı kendisini hep şanslı hissettiğini her fırsatta yineledi. Osmanlı’da hürriyet nidalarının yükseldiği yıllarda Avusturya’nın Bosna-Hersek’i ilhakına da ciddi maiyette tepki gösterdi.

Pickthall, zihnini bu meselelerden arınmak amacıyla 1909’da İngiltere’ye döndü, takip eden altı yıl boyunca Buxted’de gerek edebî gerekse siyasî makalelerinin yayımıyla meşgul oldu ve Londra’da Osmanlı lehine İngiliz siyasetçileriyle temas kurmaya çalıştı. Pickthall, 1912 yılında Balkan Savaşları sırasında, Batılılar’ın Osmanlı Devleti’ne ve Türkler’e yönelik saldırılarını arttırdığı bir dönemde Osmanlı toprak bütünlüğünün korunması yönündeki fikirlerini açıkça beyan etti. Bu maksatla, Balkan Savaşı’nın yaşandığı sırada Batı kamuoyunda yoğunlaşan Haçlı zihniyetine yönelik 1913’te The Black Crusade başlıklı tefrika halinde yayınladığı çalışmasını daha sonra kitaplaştırdı. 1913 baharında dört aylığına İstanbul’da Erenköy’de Osmanlı’nın haklı davası adına mücadele gayesi'yle İttihatçı ve İtilâfçı aydınlarla görüştü ve bu sırada daha çok İttihatçılar’la aynı safta bulundu. Osmanlı aleyhine Haçlı zihniyeti ile hareket edildiği yönündeki fikirlerini Ocak 1914’te kurulan Anglo-Ottoman Society’nin bir üyesi sıfatıyla Londra’da İngiliz kamuoyu ile her fırsatta paylaşmaya çalıştı. Birinci Dünya Savaşı’nın arifesinde Osmanlı yanlısı İngilizler ve Hindistanlı Müslümanlarla Osmanlı’nın parçalanmasını önlemeye ve toprak bütünlüğünün desteğine yönelik siyasî çalışmalara katıldı.

Birinci Dünya Savaşı sırasında tecrübî birikimini paylaştığı, Harpte Türklerle Birlikte (With the Turks in Wartime-1914) başlıklı çalışması Osmanlı’nın harbe girdiği dönem hakkında önemli ayrıntılara da yer vermektedir. Pickthall’un şu satırları dikkat çekmektedir: “1913 yılının Şubat ayında Türkiye’ye gitmeye karar verdim. İçinde bulunduğumuz şu XX. yüzyılda İngiliz basını ve halkı Türklere karşı Balkan Devletlerinin bazı kurnaz yöneticileri tarafından yürütülen haçlı çağrısına körü körüne boyun eğiyordu. Bana göre, bu boyun eğiş kendi ülkelerinin çıkarında değil, Rusya’nın işine yarayacak şekilde İngiliz devlet adamları tarafından da destekleniyordu.” Pickthall, diğer taraftan savaşın ilk yılında Avrupa kamuoyunda hızla taraftar bulan sözde 1915’teki Ermeni katliamı iddialarına karşı çıktı ve Ermeni yanlısı yazılarıyla ön plana çıkan Arnold Toynbee’yi eleştirdi. Başta İngiliz siyasileri olmak üzere, Pickthall ülkesinin kamuoyunu karşısına almak üzere Osmanlı ve Türk taraftarlığı konumunu korudu. Savaşın başından sonuna kadar Osmanlı lehindeki duruşundan taviz vermezken siyasî görüşlerinde de herhangi bir farklılık olmadı. Bu duruşundaki ısrarının arkasındaki bir diğer itici güç Pickhall’ın yakınlık duyduğu İngiltere’deki muhafazakâr kanadın Osmanlı Devleti’nin siyasî birliğinden yana olmalarıdır. Bu hassasiyetinden hareketle Müslüman olduktan sonra bu bütünlüğe Müslümanların birliği açısından da daha fazla önem vermeye gayret gösterdi.

Bu sırada kaleme aldığı Türk yanlısı yazıları neticesinde gazetesi, İngiliz hükümetince kışkırtılan bir grup tarafından dava edildi ve yargılama neticesinde yüklü bir para cezasına çarptırıldı. Pickthall baskılar neticesinde bu görevinden de istifa etmek durumunda kaldı. Pickthall, Harpte Türklerle Birlikte başlıklı kitabının farklı bölümlerinde ise sıklıkla şu yargıya yer vermekten geri durmadı: “Avrupa ile sıkı teması olan Türkiye Doğu’daki yenilik hareketlerinin önderidir ve başıdır. Çünkü Türkler Avrupa’yı anlamaya muktedirdirler.”

Türk taraftarlığını paylaştığı sırada, ülkesinin Kahire’deki Arap Bürosu’ndaki bir işe dikkatleri üzerine çekmesi nedeniyle uygun görülmedi ve yerine T. E. Lawrence gönderildi. Dünya savaşının İngiltere, Fransa ve Rusya gibi büyük güçlerinin kapalı kapılar ardında gizli diplomasi ile aralarında 1916’da yürüttükleri savaş sonunda Osmanlı mirasını pay etme görüşmeleri sırasında Türkler lehine diplomatik girişimde bulunduysa da Sykes-Picot Antlaşması’nın fikir babası Sir Mark Sykes’ın tepkisi ile karşılaştı. Üzerinde yoğunlaşan baskılar neticesinde 29. 11. 1917 tarihindeki konferansı sırasında Müslüman olduğunu kamuoyu ile paylaştı ve Muhammed ismini aldı.

Pickthall, savaşın son yılı içinde katıldığı konferans ve toplantılarda Osmanlı ile ayrı bir barış yapılması görüşünü her fırsatta paylaşmasına rağmen, bu türden girişimleri Ermeniler ve Siyonistler tarafından engellenmeye çalışıldı. Bu dönemde İngiltere’ye gelmiş olan Siyonistlerin lideri Chaim Weizmann, gerek Müslümanlar lehinde faaliyetlerinin durdurulması maksadıyla gerekse Pickthall aleyhinde İngiliz Savaş Bakanlığı nezdinde girişimlerde bulundu. Baskılar sonucunda Pickthall, 43 yaşında askere alındı fakat Mart 1919’da terhisinin ardından bir süre sonra Londra’daki Woking Camii’nde imamlık yaptı. Hindistan Hilâfet Hareketi’nde aktif görevler üstlenmek üzere 1920’de aldığı teklif üzerine Hindistan’a gitti ve Islamic Culture’ın editörlüğünde bir süre çalıştı. Pickthall, 19. 05. 1936 tarihinde Londra’da vefat etti ve Brookwood’daki Müslüman mezarlığına defnedildi.