Doğu ve Batı coğrafyası arasında yaşanan bölünme Hristiyan, Katolik ve Ortodoks mezheplerinin kendilerine has dini inanç ve uygulamalar ortaya çıkarmalarına zemin hazırlamıştır. Hem coğrafi hem de dini anlamda yaşanılan bölünme sonrası, Katolik ve Ortodoks kiliseleri ortaya çıkardıkları yeni anlayış ve uygulamaları hayatın her alanına hâkim kılmaya çalışmışlardır. Özellikle Katolik Kilisesi'nin siyasal anlamda bir boşluğu doldurması elini güçlendirmiş ve bu durum farklı problemlerin ortaya çıkmasına zemin hazırlamıştır. Kiliselerin din, bilim, düşünce ve benzer alanlarda kendini tek otorite kaynağı olarak görmesi, bilimsel anlamda da gelişmeye engel olmuştur. Ancak, zamanla ortaya atılan bazı bilimsel gelişmeler kiliselerin öğretilerinin yanlışlığını ortaya koymuştur. Yaşamı ve dini ticarete döken kiliselerin özellikle günahları affetme yetkilerini maddiyata bağlamaları fazlasıyla tepki çekmiştir. Yoğunlaşan tepkiler üzerine Alman papaz Martin Luther'ün öncülüğünde dini bir reform hareketine dönüşmüştür. Luther, 1517 yılında Wittenberg kilisesinin kapısına 95 maddelik bir bildiri asmış ve bildiride özellikle günahların bağışlanması yetkisini hedef almıştır. Luther sayesinde başlayan reform hareketliliği, mevcut dini yapının belli bir kısmını reddeden bildirisi Protestanlığın doğmasını sağlamıştır.

Protestan misyonerlerinin örgütsel anlamda Osmanlı topraklarına ilk gelişi 1740 yılında Moravya Kilisesi misyonerleriyle gerçekleşmiştir. Anadolu’ya ilk gelenler ise İngiliz ve Yabancı Kutsal Kitap Cemiyeti (British and Foreing Bible Societies) üyeleridir. Ancak tarihsel bağlamda farklı dönemlerde misyonerlik faaliyetleri için farklı cemiyetlerden gelinse de en büyük ve en etkili girişim 1820 yılında ABCFM (The American Board of Commissioners for Foreing Missions) tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu bağlamda Anadolu topraklarına ilk gelen Protestan misyonerler Pliny Fisk ve Levi Parsons’dır. ABCFM misyonerlik teşkilatının etkili çalışmaları sonucunda Anadolu topraklarında üç ayrı kısımda Protestanlık çalışmaları yürütülmüş ve Protestanlık Anadolu topraklarında yaygınlaştırılmaya çalışılmıştır. Cumhuriyetin ilanından sonra Türk Hükümetiyle antlaşma sağlayan ABCFM Türkiye topraklarında kalmaya ve çalışmalarını yürütmeye devam etmiştir.

Mardin de Protestan Kilisesi bugün ABCFM misyonerlik faaliyetinin bir üyesidir. Mardin’e Protestan Misyonerlik faaliyeti için ilk olarak 1858 yılında Musul’dan Amerikalı Frederic Williams gelmiştir. 1858 yılı aynı zamanda Mardin Protestan Misyonunun kuruluş tarihi olarak bilinmektedir. 1960 yılında Doğu Misyonuna bağlanarak faaliyetlerine devam etti. 1858’den 1960 yılına gelene kadar belli bir cemaat ve ibadet yeri ile faaliyetlerine devam eden Mardin Protestan Kilisesi, 1960 darbesiyle birlikte faaliyetlerini durdurmuştur. 1960 darbesi sonrası kilise mensuplarının şehri terk etmesi sebebiyle kilise ibadete kapandı. 1965 yılı itibariyle şehirde kiliseye mensup kimsenin kalmaması Kilisenin tamamen kapanmasına yol açmıştır. 1965 yılından sonra 2015 yılına kadar, göç eden mensuplarının gelip bakmaları dışında kilise ibadete kapalı kalmıştır.

Protestan kiliselerinin dünyanın her yerinde benzer özellikler gösteren bir mimarisi yoktur. Bulunduğu coğrafya ve kültürel yapıya bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Mardin Cumhuriyet Meydan’ı eski çarşısı içerisinde konumlanan kilise, uzaktan bakıldığında sıradan görünümlü bir eve benzemektedir. Kilise’nin Pastörü Ender Peker’in ifadesiyle; önce ev olarak inşa edilen yapı daha sonraları kilise olarak kullanılmaya başlanmıştır. Ortadoğu mimari diliyle inşa edilmiş olan yapının taşları birbirine bitişik ve sıkıştırma tekniği kullanılarak yapılmıştır. ‘’U’’ düzenli inşa edilen yapı, ilerleyen süreçte yapılan değişikliklerle bağlantılı şekilde kendi içerisinde bir duvar örülerek ayrılmıştır. Duvarla ayrıldıktan sonra, diğer tarafta kalan kısımda Hristiyanlarca belli bir dönem sembol olarak kullanılan ve sa Mesih Tanrı’nın seçilmiş oğludur anlamına gelen balık sembolü yer almaktadır. Bundan dolayı, bu kısmın da bir dönem kiliseye ait olduğu varsayılmaktadır. Yapılan tüm değişiklikler sonrası, kilise tam ortadan ayrılmış ve doğu yönüne bakar halde “L’’ şekline gelmiştir. Kilisenin üst kısmında ise daha önce kütüphane olarak kullanılan ve günümüzde kilise vakıf sekreterinin ikamet ettiği bir ev bulunmaktadır. Başlatılan restorasyonda, üst kata kütüphaneye ek bir çocuk odası yapılmış; ancak eklenen bu odaya daha sonra yıkım kararı verilmiştir. Altında derz dolgusu olmasa bile ayakta kalabilecek şekilde tonozlu olarak inşa edilen yapı, 2013 yılında başlatılan restorasyonun 2015 yılında bitirilmesiyle yeniden ibadete açılmıştır.

Mardin, Akadlar’ın, Mitanniler’in, Roma’nın, Bizans’ın, Araplar’ın, Artuklular’ın, Akkoyunlular’ın, Karakoyunlular’ın ve en son Osmanlı Devleti’nin hüküm sürmüş olduğu 4000 yıllık geçmişe sahip bir şehirdir. Mardin, sarp kayalıklar üzerine yapılmış kalesi, kenti batı kısmından yarım ay şeklinde çevreleyen camileri, kiliseleri ve konaklarıyla kültür ve özellikle dini turizm bakımından oldukça zengin bir şehir olarak karşımıza çıkmaktadır. Farklı din ve anlayışların sentezlendiği coğrafyasında, birbirinden farklı dini inanışların ibadethaneleri bulunmaktadır. Sanayinin olmadığı, tarımın GAP projesi kapsamında ilerlediği bu coğrafyada bir kalkınma aracı olarak turizm sektörü ön plana çıkmaktadır. Tarihi 1800’lü yıllara kadar uzanan ve uzun yıllar kapalı olan kilise 2015 yılında yeniden turizme kazandırılmış olup, şehri ziyaret eden yerli ve yabancı turistlerin mutlaka uğraması gereken en önemli yerlerden biri olmuştur.