MÖ 300’lü yıllarda Büyük İskender’in komutanlarından olan, I. Seleukos zamanında inşa edilmiştir. Helenistik dönemde savaşlarda korunmak için inşa ettirilen surlar, Roma dönemi ve Bizans döneminde yapılan ilaveler ile genişletilmiştir. Kale, yüzyıllar içinde Seleukos Krallığı, Romalılar, Bizanslılar, Araplar, Haçlılar, Selçuklular gibi birçok farklı medeniyet ve topluluk tarafından ele geçirilmek istenmiştir. Roma ve Bizans İmparatorlukları döneminde önemli bir yerleşim olan Antakya, Asya eyaletlerinin de merkezi olarak, dönemin sanat ve ticaret odaklarından biri haline gelmiştir. Önemli bir yerleşim yeri olması ile sık sık istilaya uğrayan kent ve kale yapısı yıllar boyu yaşanılan depremlerle de büyük hasar görmüştür. VI. yüzyılda Bizans İmparatoru Jüstinyen, hasar gören kenti ve kaleyi büyük ölçüde yeniden inşa ettirmiştir. 1516 yılında Yavuz Sultan Selim’in Mısır seferi ile Antakya kenti ve kale yapısı Osmanlı Devleti topraklarına katılmıştır. XVII. yüzyılda kaleyi ziyaret eden Evliya Çelebi, taş bloklardan inşa edilen sur duvarının 44 bin adım uzunluğunda olduğunu söylemektedir.

Türkiye’nin en uzun surlarından ve dünyanın en büyük kalelerinden olan Antakya Kalesi’nin sur uzunluğu yaklaşık 23.600 metredir. Her 80-100 metrede bir burç, toplamda 360 burç bulunmaktadır. Özgün tasarımda her burç beş katlı ve her kat farklı bir işleve sahiptir. Kale yapımında kullanılan büyük boyutlu taşlar, yer yer yekpare bir taş kütlesi biçimindedir. Habib-i Neccar Dağı (Silpius Dağı) üzerine kurulan Antakya Kalesi’nin çoğu noktasından Antakya şehir merkezinin manzarası görülmektedir. Dağın en yüksek noktasında iç kale yapısı vardır. Antakya Kalesi’nin batısında Asi Nehri bulunmaktadır. Kalenin bu yönündeki sur yüksekliği yaklaşık 20 metre iken, doğu yönlerine doğru yükseklik, 50- 60 metrelere yükselmektedir. Alt kotlardaki surlar günümüzde yıkık durumda, doğu yönündeki surlar ise büyük ölçüde sağlamdır. Önceki dönemlerde surların bir yanı Asi Nehri ile diğer yönleri ise derin hendekler ile korunmuştur. Beş kapısı olan kalenin en bilinen kapıları; batı yönündeki Şam Kapısı ile kuzey yönündeki Halep Kapısı’dır. Halep Kapısı’nın 10 metre yükseklikli demir kapısı kalenin en kuvvetli kapısıdır. Tüm bu korunaklı ve heybetli yapısı ile inşa edilen kale sık sık istilaya uğramış fakat ele geçirilmesi her zaman zor olmuştur.

Zaman içinde aldığı hasarlar sonucu günümüze kale ve sur kalıntıları ile iç kale ve bazı sarnıç yıkıntıları ulaşmamıştır. Antakya Kalesi ve surlarının projelendirilmesi yapılarak onarımları gerçekleştirilmiştir ve günümüzde ziyarete açık durumdadır.